Formulazione sottocute di Rituximab e Trastuzumab

Background. Rituximab e trastuzumab sono stati tra i primi anticorpi monoclonali (mAb) approvati per il trattamento dei pazienti oncologici. Entrambi gli anticorpi sono somministrati per via endovenosa (EV), ma recentemente sono state sviluppate formulazioni per la somministrazione sottocutanea (SC). Quest'ultima formulazione dei mAb può offrire benefici sostanziali al paziente, rispetto alla somministrazione EV, ma la via SC mostra, per alcuni mAb, anche limitazioni del volume di farmaco introdotto. La ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) scinde, in modo reversibile, l'acido ialuronico (nei due costituenti fondamentali: acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosamina) permettendo un rilascio SC di volumi di farmaco che non potrebbero altrimenti essere possibili. Un recente studio pubblicato sul British Journal of Cancer ha incluso una revisione degli studi clinici che hanno valutato la co-formulazione di rituximab o trastuzumab con rHuPH20 per la somministrazione SC. Gli autori hanno dimostrato che nella terapia di mantenimento con rituximab SC in pazienti con linfoma follicolare e con trastuzumab SC in pazienti con tumore mammario iniziale i tempi di somministrazione sono sostanzialmente più brevi, accompagnati da tollerabilità e farmacocinetica comparabili, rispetto alle formulazioni per via EV.

Obiettivi. Obiettivo del presente report è fornire una valutazione multidimensionale di rituximab e trastuzumab SC, coerentemente con l’approccio dell’HTA.

Metodi. Per raccogliere le evidenze rilevanti è stato utilizzato un modello PICO ed è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura utilizzando i principali database scientifici (Pubmed, Scopus, EBSCO, CRD, Google Scholar). Per quanto riguarda i filtri della ricerca, è stato considerato un limite temporale di 10 anni; inoltre, sono stati utilizzati filtri relativi all’età dei pazienti (19+), alla lingua nella quale è scritto lo studio (Inglese), e alla possibilità di consultare l’abstract. Oltre alla ricerca sui principali database è stata svolta anche una ricerca manuale per raccogliere ulteriori evidenze. Inoltre, alcune informazioni concernenti soprattutto gli aspetti tecnici della tecnologia sono stati forniti dall’azienda produttrice (Roche). Gli studi sono stati classificati utilizzando un foglio di calcolo Microsoft Excel (2010), contenente, per ogni studio, un codice identificativo per indicare da quale database provenisse, se fosse un duplicato, il primo autore, l’anno di pubblicazione, il titolo, la reference ed il link all’abstract. Le evidenze raccolte sono state sintetizzate utilizzando una versione esemplificata del EuNetHTA Core Model ® 3.0.

Problema clinico e gestione corrente. Generalmente la gestione del paziente è multidisciplinare, si avvale della collaborazione di diversi specialisti e può prevedere l'utilizzo di diversi trattamenti in combinazione. La chirurgia non è molto utilizzata, mentre sono decisamente più comuni la chemioterapia (in genere a base di diverse combinazioni di farmaci) e la radioterapia che possono essere usate da sole o in combinazione a seconda dei casi. I cosiddetti farmaci intelligenti rivestono un ruolo molto importante nella cura dei LNH: l'anticorpo monoclonale rituximab, per esempio, è in grado di colpire in modo selettivo una molecola presente sulla superficie delle cellule tumorali, mentre in altri casi, gli anticorpi monoclonali possono essere legati a una molecola radioattiva che rilascia la radiazione proprio a livello della cellula malata. Per i tumori della mammella, invece, le terapie a bersaglio molecolare più utilizzate sono gli anticorpi monoclonali e gli inibitori della crescita tumorale. Tali anticorpi sono farmaci a bersaglio, ossia farmaci intelligenti in grado di riconoscere selettivamente e colpire in modo specifico una proteina presente sulle cellule tumorali. In questo modo permettono di limitare al massimo gli effetti collaterali della chemioterapia classica. Per il trattamento dei tumori della mammella uno degli anticorpi monoclonali più utilizzati è trastuzumab. Rituximab, invece, è stato uno dei primi anticorpi monoclonali (mAbs) approvati per il trattamento del cancro (US FDA, 2011) e da quel momento, è diventato lo “standard of 13 care” (Vogel, 2010; National Comprehensive Cancer Network, 2012). Rituximab riconosce come bersaglio le cellule CD20 positive ed è indicato per pazienti affetti da Linfoma Non-Hodgkin e Leucemia Linfatica Cronica. In oncologia, i mAbs sono tipicamente somministrati per infusione endovenosa; tuttavia, questo tipo di somministrazione comporta alcune difficoltà qui elencate:

  •  Il bisogno di un accompagnatore per la procedura, facilities dedicate alla trasfusione, preciso calcolo del dosaggio e preparazione asettica per i volumi di infusione con un esteso monitoraggio post infusione;
  • Tempi lunghi di infusione e rallentamento dei “flussi lavorativi” per lo staff medico;
  •  Potenziali difficoltà con l’inserimento dei cateteri per l’infusione;
  • Rischio di reazioni e complicazioni correlate all’infusione (episodi tromboembolici, infezioni) che possono comportare una più lunga ospedalizzazione e maggior costi.

La somministrazione sottocutanea potrebbe potenzialmente superare molte delle problematiche sopraelencate. Questa formulazione, infatti, potrebbe essere più conveniente per i pazienti in quanto in grado di offrire potenziali vantaggi rispetto alla qualità della vita e all’ aderenza al trattamento. In oncologia, la somministrazione sottocutanea dei mAbs ha dimostrato di ridurre i tempi di somministrazione ed i costi sanitari rispetto alla somministrazione endovena.

Caratteristiche tecniche. Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da un'immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina. L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di criceto cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale. Un flaconcino da 5 ml contiene 600 mg di trastuzumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. La soluzione è da chiara limpida a opalescente, da incolore a giallastra. Trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo. L’utilizzo della formulazione sottocutanea in sostituzione di quella endovenosa non richiede un training specifico del personale sanitario addetto alla somministrazione del farmaco. Rispetto alla formulazione endovenosa, la formulazione sottocutanea non necessita delle facilities dedicate alla trasfusione, al preciso calcolo del dosaggio ed alla preparazione asettica per i volumi di infusione né di un esteso monitoraggio post infusione. In ambito medico, e specialmente in oncologia, la sicurezza potenziale di un trattamento è un parametro fondamentale. In questa sezione si cercherà di indagare se la terapia sottocutanea può fornire un maggior beneficio in termini di sicurezza rispetto alla terapia endovenosa.

Sicurezza. Per quanto riguarda rituximab, tutte le evidenze analizzate dimostrano che la formulazione sottocutanea non è inferiore alla formulazione per via endovenosa in termini di sicurezza e in termini di reazione avverse al farmaco. Anche per quanto riguarda trastuzumab, il profilo di sicurezza nella formulazione sottocutanea è coerente con i dati precedentemente pubblicati e con il profilo di sicurezza della formulazione endovenosa. Inoltre, questi anticorpi monoclonali in combinazione con rHuPH20 migliorano la risposta terapeutica, andando a favorire l’assorbimento della molecola nella matrice extracellulare della cute.

Efficacia. In combinazione con fludarabina e ciclofosfamide, rituximab 1.600 mg ha raggiunto concentrazioni sieriche sottocutanee che erano non inferiori a quelli ottenute con rituximab 500 mg/m2 , con un profilo di sicurezza ed efficacia simile tra i due gruppi. Il trattamento con rituximab per via sottocutanea dovrebbe permettere ai pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica di ricevere un 14 beneficio clinico del farmaco attraverso un “delivery process” più conveniente rispetto alla somministrazione endovenosa, e potrebbe essere utilizzato anche in combinazione con regimi orali approvati ed emergenti. Per quanto riguarda trastuzumab, la farmacocinetica di trastuzumab sottocutaneo neoadiuvante è stata simile a quella della somministrazione per via endovenosa, accertando la non inferiorità nelle concentrazioni minime pre-dose, valutate prima dell'intervento chirurgico (endpoint farmacocinetico primario). Le concentrazioni ematiche durante gli intervalli di dosaggio sono rimaste al di sopra di quelle ritenute necessarie per l'attività antitumorale. In questo studio, i tassi di risposta patologica completa (endpoint primario di efficacia) sono stati del 45,4% e del 40,7% nei gruppi di somministrazione sottocutanea ed endovenosa, rispettivamente, accertando nuovamente un criterio di studio di non inferiorità.

Analisi dell’impatto economico. La valutazione dell’impatto economico delle terapie con somministrazione del farmaco sottocute rispetto alla somministrazione tradizionale, per via endovenosa è stata condotta grazie all’analisi statistica di dati primari già disponibili e raccolti nell’ambito del progetto «Going Lean». Il progetto «Going Lean» è stato condotto con l’obiettivo di rilevare l’utilità percepita delle due diverse soluzioni terapeutiche, SC e non SC, attraverso la somministrazione di un questionario a pazienti e professionisti coinvolti nella terapia. Dal punto di vista sociale, la formulazione sottocutanea, consente di evitare perdite di produttività ai pazienti e ai loro care giver. Dai dati raccolti nelllo studio SCUBA condotto presso due centri di situati in Sicilia e Puglia, sono stati stimati risparmi potenziali associati all’utilizzo di rituximab SC pari a 4.025 € e 4.109 € per paziente l’anno, rispettivamente. Diversamente, per il trastuzumab SC in due centri situati in Puglia e Sardegna, i risparmi potenziali stimati sono risultati pari a 3.548 € e 3.309 € per paziente l’anno, rispettivamente. La ripartizione del costo sociale evitabile mostra come, per il rituximab SC, i costi diretti sanitari rappresentino la quota maggiore, differentemente da trastuzumab SC, in cui si osserva come a pesare maggiormente siano le perdite di produttività.

Aspetti organizzativi. Ponzetti et al. (2016) hanno quantificato il rischio associato alla somministrazione sottocutanea e endovenosa di rituximab e trastuzumab in un campione di centri Italiani. Tale rischio è stato quantificato attraverso l’applicazione della FMEA (Failure Mode and Effect Analysis) al processo “Gestione della terapia farmacologica”. Il confronto dei risultati ottenuti dall’applicazione delle FMEA al processo di gestione della terapia farmacologica con le due tipologie di somministrazione ha permesso l’individuazione delle aree oggetto di cambiamento in termini di riduzione del rischio clinico e conseguente incremento della sicurezza del paziente. La tracciatura del processo di prescrizione, allestimento e somministrazione con l’utilizzo della formulazione endovenosa prevede 33 attività nell’ambito delle quali è stato individuato un rischio clinico; la nuova formulazione sottocutanea di trastuzumab e rituximab porta alla eliminazione di 12 attività e 23 relativi rischi (eliminazione del 36% delle attività a rischio). In particolare vi è un effetto sui rischi legati alla somministrazione endovenosa, alla fase di prescrizione (calcolo dosaggio) ed alla fase di allestimento delle sacche da infusione e monitoraggio delle pompe infusionali. L’indice di rischio complessivo del processo studiato è dato dalla somma del valore di rischio di tutte le righe che descrivono le attività, i relativi accadimenti e le conseguenze correlate: nel caso in esame, l’indice di rischio complessivo del processo è risultato essere di 756. Prendendo in esame le fasi e le attività su cui la formulazione sottocutanea poteva avere impatto, è stato possibile ricalcolare l’indice di rischio clinico ottenendo un risultato pari a 225. Si evidenzia pertanto che l’uso della formulazione sottocutanea genera una diminuzione complessiva dell’indice di rischio (IR) del 70%.

Aspetti sociali. I risultati ottenuti con il modello di regressione OLS indicano che le formulazioni SC hanno un impatto positivo e statisticamente significativo sul giudizio dell’esperienza complessiva in ospedale e sulla valutazione della propria qualità di vita del paziente. Anche il personale a supporto e il 15 comfort ambientale influenzano significativamente e in modo positivo entrambe le valutazioni. La necessità di essere accompagnati per ricevere il trattamento, invece, è associata a un peggioramento della valutazione del paziente. Il fattore anagrafico ha un effetto non significativo in termini di esperienza complessiva. La qualità della vita sembra invece essere valutata più negativamente in età matura (soprattutto tra i 36 e 75 anni) rispetto alla fascia d’età più giovane. Inoltre, le formulazioni SC hanno un impatto positivo e statisticamente significativo sul giudizio dell’esperienza complessiva in ospedale e sulla valutazione della propria qualità di vita del paziente. Anche il personale a supporto e il comfort ambientale influenzano significativamente e in modo positivo entrambe le valutazioni; la necessità di essere accompagnati per ricevere il trattamento, invece, è associata a un peggioramento della valutazione del paziente. Il fattore anagrafico ha un effetto non significativo in termini di esperienza complessiva. La qualità della vita sembra invece essere valutata più negativamente in età matura (soprattutto tra i 36 e 75 anni) rispetto alla fascia d’età più giovane I risultati del modello di Regressione Logistica Multinomiale, per quanto riguarda l’esperienza complessiva in Ospedale, mostrano che i pazienti sottoposti a terapia SC hanno una probabilità maggiore di giudicare positivamente l’esperienza complessiva in ospedale rispetto ai pazienti in trattamento con terapia non SC (0,67 vs 0,55). La probabilità di valutazioni negative o medie invece risulta maggiore nei pazienti sottoposti a terapie non SC. I risultati del modello di Regressione Logistica Multinomiale, per quanto riguarda invece la qualità della vita percepita, dimostrano che i pazienti sottoposti a terapia SC hanno una probabilità maggiore di valutare positivamente la propria qualità di vita rispetto ai pazienti in trattamento con terapia non SC (0,38 vs 0,26). La probabilità di valutazioni negative o medie invece risulta maggiore nei pazienti sottoposti a terapie non SC.

Aspetti etici. Nel valutare l’eticità di impiego di un determinato intervento sanitario occorre anzitutto verificare che i potenziali rischi a cui vengono esposti i pazienti siano i minori possibili e risultino inferiori rispetto ai benefici attesi. Il profilo rischio/benefico di tutti i farmaci viene valutato anche da un Comitato Etico prima e durante le sperimentazioni cliniche a cui essi vengono sottoposti prima della loro commercializzazione; successivamente gli organi di controllo (per es. Ministero della Salute) rivalutano nel tempo la sicurezza di ogni farmaco attraverso l’attività di farmacovigilanza effettuata sul territorio di riferimento. Essendo sia la formulazione endovenosa (EV) di rituximab sia quella sottocute (SC) immesse in commercio, va presupposto, per ciascuna di esse, un rapporto beneficio/rischio favorevole. La comparazione delle due formulazioni sotto il profilo di sicurezza ha delineato un quadro di sostanziale sovrapponibilità, senza l’insorgenza di nuove problematiche di sicurezza collegate alla somministrazione sottocute. Inoltre, consentendo l’infusione endovenosa, di norma, una migliore gestione delle reazioni avverse alle somministrazioni (è possibile, per esempio, rallentare o interrompere l’infusione) ed essendo stato osservato che il rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse correlate alla somministrazione si verifica al primo ciclo di rituximab, il fatto che il primo ciclo di terapia venga sempre somministrato per via endovenosa garantisce che i pazienti non vengano esposti con la somministrazione SC ai rischi di una gestione più difficoltosa delle reazioni avverse.

Conclusioni. Le formulazioni sottocutanee rappresentano una reale innovazione rispetto alle formulazioni endovenose in oncologia ed ematologia, con potenziali impatti sulla sicurezza del paziente e dell’operatore, sull’impegno temporale del paziente e sulle risorse impegnate nel processo di somministrazione delle terapie

Working Papers (2407,26 KB)

Autore
Cicchetti A, Coretti S, Di Brino E, Mascia D, Refolo P, Rolli FR, Rumi F, Sacchini D, Sacco F, Spagnolo AG. Mini HTA di rituximab e trastuzumab in formulazione sottocutanea, Working Paper Altems n. 1, 2017.
Anno di pubblicazione
2017
Tema
Working papers